Radkin Honzák: Střevní mikrobiom, antibiotika a vývoj mozku

aug 10 2020

„Náš výzkum zdůrazňuje rostoucí konsenzus, že narušování mikrobiomu během vývoje může mít významný dopad na fyziologii, včetně mozku.“ Philip Burnet

Ilustrácia: akad. mal. Veronika Lučeničová Gabčová PhD.Ilustrácia: akad. mal. Veronika Lučeničová Gabčová PhD.

Chceme-li zkoumat vliv faktoru A na faktor B, můžeme to dělat několika způsoby. Nejprve prostým pozorováním, posléze nějakou manipulací s faktorem A: jeho alterací, posílením, oslabením nebo úplným zablokováním.

O vlivu střevního mikrobiomu na lidský organismus nejsou už pochyby. Víme, že novorozenec získá optimální složení střevního mikrobiomu při porodu vaginální cestou, zatímco dítě narozené císařským řezem nemá zdaleka ideální složení a je náchylnější k alergiím, atopiím, astmatu a dalším problémům.

Jedním ze způsobů jak v pokusu na zvířeti sledovat vliv střevního mikrobiomu na chování je vyšlechtění bezmikrobiálního jedince (GF = germ free): mládě porozené císařským řezem je umístěno ve sterilním prostředí a živeno sterilně ošetřenou stravou. Bezmikrobiální myši a potkani projevují větší motorickou aktivitu v novém prostředí. Zatímco standardní myši po půlhodině utlumí výrazně motorickou aktivitu, ta GF šmejdí ještě po šedesáti minutách.

Bezmikrobiální mladé myšky a mladí potkani mají ve svém chování prvky, které připomínají autismus: mají menší zájem o sociální kontakt, o nové podněty a mají sklon k opakujícímu se chování (repetitive behavior). Nicméně, když jsou po odstavení umístěny do prostoru se standardními kamarádky a kamarádkami, může se tohle chování normalizovat.

Také další výzkumy podporují existenci kauzálního vztahu mezi dysbiózou střevního mikrobiomu a sociálním chováním. Potomci myší krmených vysokotukovou dietou vykazují také některé rysy autistického chování: zhoršenou sociabilitu, zvýšenou úzkost a opakované chování. Mají také v hypotalamu méně neuronů exprimujících oxytocin a střevní dysbiózu. Stav je reparabilní dodáním Laktobacilu reuteri po němž se normalizuje jak stav oxytocinu, tak chování.

Není třeba složitými technikami přivádět na svět bezmikrobní myši, antibiotika spáchají ve střevním mikrobiomu také pěknou paseku a naruší přirozenou diverzitu. Studie na hlodavcích ukazují, že podání antibiotik vyvolává, kognitivní deficit, viscerální bolest a změny chování včetně chování podobného autistickému. Například podávání nízkých dávek penicilinu v časných životních fázích má dlouhodobý vliv na složení mikrobiomu a dlouhodobé změny chování vyznačující se sníženou sociabilitou a snížením zájmu o nové sociální impulzy. V obou dvou dosud provedených studiích, které tohle sledovaly, suplementace mikrobem Lacrobacilus rhamnosus souběžně s antibiotiky ochránila mláďata před těmito změnami.

Narušení chování zásahem do mikrobiomu není specifikou nejčasnějšího věku. Antibiotický koktejl podávaný v klíčovém stavu adolescence naruší střevní mikrobiom, kognitivní funkce a sociální chování podobným způsobem. Také se prokazuje snížená exprese neuropeptidu vasopresinu a oxytocinu; toho druhého pouze v situacích, když je zvíře vystaveno stresu. A také podobně; dodání Lactobacilu reuteri může vést ke zvýšení plazmatického oxytocinu.

Katerina Johnson(ová) a Philip Burnet z Oxfordu zkoumali společné charakteristiky a rozdíly, které se objeví u bezmikrobní mladé myši a myši, jíž byl mikrobiom devastován silným antibiotickým koktejlem. Zaměřili se nejen na pozorovatelné chování, ale také na chování systémů neurotransmiterů zejména opioidů, ocytocinu a vasopresinu, protože to jsou hlavní modulátory sociálního chování. V metodicky přesném experimentu sledovali chování obou skupin zvířat in vivo a posléze jejich mozky, s tím, že o poruchách chování jsou již koncízní informace, že ale není jasný jejich neurobiologický mechanismus.

Výsledky poněkud překvapily, protože mezi oběma skupinami byl významný rozdíl ve změnách ve frontální kůře. Co se týká exprese genů u sledovaných neurotransmiterů, po podání antibiotik byl pozorován u všech tří pokles. U opioidů byla významnost p=0,021, u oxytocinu p=0,016 a u vasopresinu p=0,079- Tyto změny nebyly pozorovány v hipokampu, ani v hypotalamu, zato byla významně zvýšena exprese opioidů v mozkovém kmeni (p=0,046). Byla zde značná interindividuální variabilita, ale sečteno podtrženo: kombinovaná downregulace ve všech regionech byla signifikantní na jednoprocentní hladině významnosti.

Na rozdíl od této skupin došlo u bezmikrobiálních myší pouze k jedné změné, a to v e směru zcela opačném. Ve frontální kůže se zvýšila významně exprese opioidního receptoru (p=0,018). (To je ve shodě s Pankseppovou opioidní hypotézou autismu, což autoři nezmiňují). Také na rozdíl od antibiotického modelu exprese tohoto genu klesla hypotalamu (ú=0,046). Také klesla exprese genů pro proopiomelanokortin jak ve frontální kůře, tak v dalších regionech.

Autoři uzavírají, že jakkoliv v obou případech jde o nepříznivé ovlivnění práce mozku vyvolané dysbiózou, jedná se o dva odlišné modely, s čímž je nutné v dalších úvahách počítat. Johnson řekl: „Nepříznivý účinek antibiotik na endorfinový systém může mít dopad nejen na sociální chování, ale také na regulaci bolesti. Ve skutečnosti víme, že střevní mikrobiom ovlivňuje reakci na bolest, takže by to mohl být jeden ze způsobů, jak to dělá.

Poněkud překvapivým pozorováním z našeho výzkumu byl kontrast výsledků u myší bez bakterií a antibiotik, protože neurogenetické změny byly obecně v opačném směru. Toto je relevantní nález, protože použití antibiotik k vyčerpání mikrobiomu je často považováno za dostupnější alternativu ke zvířatům bez mikrobů. Zdůrazňujeme však, že při zkoumání účinků mikrobů na mozek a chování je třeba tyto dvě léčby považovat za odlišné modely manipulace s mikrobiomy. “

Autor: MUDr. Radkin Honzák
psychiatr

Použitá literatura

Katerina V. A. Johnson, Philip W. J. Burnet. Opposing effects of antibiotics and germ-free status on neuropeptide systems involved in social behaviour and pain regulation. BMC Neuroscience, 2020; 21 (1) DOI: 10.1186/s12868-020-00583-3