Nutritional recommendations and their implementation in patients with phenylketonuria
Abstrakt: Fenylketonúria je najčastejšie sa vyskytujúca porucha metabolizmu aminokyselín. Jedná sa o nevyliečiteľné ochorenie, liečba ktorého je celoživotná a vyžaduje dodržiavanie individuálnej diéty s obmedzením príjmu bielkovín. Zdravotná gramotnosť rodičov, ale aj samotného pacienta zohráva kľúčovú úlohu v oblasti manažmentu ochorenia, prevencie vzniku komplikácií a zlepšovania kvality života pacienta.
Kľúčové slová: Fenylketonúria. Zdravotná gramotnosť. Nízkobielkovinová diéta. Selfmonitoring.
Summary: Phenylketonuria most often occurs as a disorder of amino acid metabolism. It is an incurable disease, the treatment of which is lifelong and permanent treatment with limited intake. Health literacy of parents, but also of the patient himself, plays a key role in the management of diseases, prevention of complications and improvement of the patient's quality of life.
Keywords: Phenylketonuria. Health literacy. Low-protein diet. Self-monitoring.
ÚVOD
Metabolické poruchy predstavujú patologický stav, kedy dochádza k vzniku abnormálnych metabolických procesov. Vznikajú v dôsledku funkčných orgánových zmien a tiež príčin genetických. Fenylketonúria (hyperfenylalaninémia) patrí medzi dedičné metabolické poruchy s incidenciou na Slovensku 1:7-10 000.
Dieťa s fenylketonúriou sa narodí bez príznakov choroby a fenylalanín ako esenciálna aminokyselina začne v krvi stúpať až po príjme bielkovinovej potravy. Nová organizácia skríningu fenylketonúrie na Slovensku priniesla od roku 1995 podstatné zlepšenie včasného zachytenia ochorenia a skrátenie času stanovenia definitívnej diagnózy. V súčasnosti má ochorenie veľmi dobre prepracované diagnostické a terapeutické možnosti. Liečba je celoživotná a jej hlavným cieľom je dosiahnuť čo najlepšiu kvalitu života pacientov, čo je podmienené kvalitným skríningom, včasnou liečbou, uplatňovaním nových liečebných a nutričných postupov. Aktuálnou témou a tiež jednou z možností prevencie vzniku komplikácií a tiež spôsob ako manažovať novovzniknuté situácie a problémy týkajúce sa stavu pacienta s týmto ochorením, je aj téma zdravotnej gramotnosti rodičov, neskôr aj samotného pacienta. Dôležitým cieľom edukácie je naučiť rodičov, dieťa potrebe dodržiavania diéty, vrátane selfmonitoringu, prepojením nadobudnutých teoretických vedomostí s praktickými zručnosťami.
FENYLKETONÚRIA
Fenylketonúria je autozomálne recesívne genetické, nevyliečiteľné ochorenie charakterizované neschopnosťou metabolizovať aminokyselinu fenylalanínu spôsobenou deficitom enzýmu fenylalanínhydroxyláza. Dôsledkom je excesívna kumulácia fenylalanínu v krvi a ďalších tkanivách a jeho prestup cez hematoencefalickú bariéru. Podstatou choroby je teda znížená aktivita alebo úplné chýbanie enzýmu v intermediárnom metabolizme, v dôsledku čoho dochádza k hromadeniu metabolitu pred prekážkou, čo spôsobuje poškodenie tkanív organizmu dieťaťa, predovšetkým centrálneho nervového systému. (1) Pri fenylketonúrii teda ide o neschopnosť organizmu premeniť fenylalanín na tyrozín pri nedostatku enzýmu fenylalanínhydroxylázy (PAH) v pečeni, ktorý katalyzuje hydroxyláciu fenylalanínu v prítomnosti kofaktora BH4 (tertrahydrobiopterín) na tyrozín. Močom sa vylučuje veľa kyseliny fenylpyrohroznovej, čo spôsobuje charakteristický myšací zápach potu a moču pacienta. V PAH géne, ktorého lokus je na q-ramienku 12. chromozómu je v súčasnosti známych mnoho mutácií, ktoré sú príčinou hyperfenylalaninémie I. typu – klasickej fenylketonúrie. Najčastejšou mutáciou klasickej fenylketonúrie v našej populácii je R 408 W, v rómskom etniku na Slovensku R 252 W. Choroba je autozómovo recesívne dedičná, manifestuje sa teda iba v homozygotnom stave. Rodičia heterozygoti majú 25% chorých a 25% zdravých detí a 50% heterozygotných nosičov patologického génu. (1,2)
Fenylalanín (PHE) je esenciálna aminokyselina potrebná pre normálny vývoj organizmu, regeneráciu tkanív. Zúčastňuje sa na mnohých biochemických reakciách v organizme. U zdravej populácie sa PHE fyziologicky mení na tyrozín, ktorý sa z 10% plne metabolizuje a používa sa na výstavbu nových tkanív, zvyšných 90% sa podieľa na viacerých biochemických procesoch, ako je tvorba neurotransmiterov, katecholamínov, syntéza hormónov štítnej žľazy a tvorba melanínu. Jeho normálna hladina v krvi je 50–110 μmol/l. Jedinci s hladinou 120–600 μmol/l sú klasifikovaní ako hyperfenylalaninémia, s hladinou 600 μmol/l ako mierna FKU, s hladinou nad 1200 μmol/l ako klasická FKU. (3,4)
História fenylketonúrie
V roku 1909 sa začala písať nová kapitola medicíny, kedy Garrod publikoval monografiu o vrodených poruchách metabolizmu. Ukázalo sa, že človek je nielen genetickou, ale aj biochemickou individualitou. Zo známych porúch metabolizmu aminokyselín je klinicky najvýznamnejší defekt metabolizmu fenylalanínu. História jeho objavu začína v Nórsku. V roku 1934 sa dentista stal alergickým na zvláštny zápach potu a moču svojich dvoch mentálne postihnutých detí. Pri ich komplexnom vyšetrení zistil Ivar Asbjorn Folling doposiaľ neznámu farebnú reakciu v moči. Ďalšia analýza preukázala prítomnosť kyseliny pyrohroznovej. Podobný nález odhalil aj u niekoľkých mentálne postihnutých osôb z miestneho azylového zariadenia. Neskôr zaviedol do praxe novú diagnózu imbecilita fenylpyruvica. V roku 1947 lekár George Jervis preukázal, že podstatou tejto choroby je defekt enzýmu fenylalanín. V roku 1963 zaviedol Guthrie do praxe mikrobiologickú screeningovú metódu umožňujúcu diagnostikovať toto ochorenie už v ranom postnatálnom období. V roku 1972 sa na Slovensku zaviedol do praxe skríning fenylketonúrie, kedy sa semikvantitatívne stanovovala koncentrácia fenylanínu Guthrieho metódou. Táto metóda bola síce vhodná, ale bola zaťažená vysokým % recallových vyšetrení, čím sa predlžovala doba definitívneho stanovenia diagnózy s priemerným vekom dieťaťa 6,3 týždňa. V roku 1995 došlo k zásadnej zmene v organizácii skríningu. Zmenila sa metóda na kvantitatívne stanovenie koncentrácie fenylalanínu zo suchej kvapky krvi. (1, 5, 6) Aktuálne poznáme dva základné typy fenylketonúrie – klasickú a meternálnu. Známych je až 280 mutácií enzýmu fenylalanínhydroxyláza, ktoré zohrávajú významnú úlohu pri vzniku tohto ochorenia.
Príznaky neliečenej fenylkenúrie sa začnú prejavovať postupne 3-4 mesiace po pôrode, pretože zmeny metabolitov v krvi postihnutého plodu vyrovnáva organizmus matky prostredníctvom placenty. Dieťa postupne zaostáva vo vývoji, rozvíja sa mentálna retardácia. Počas 6.-12. mesiaca sa objavujú prvé epileptické záchvaty, neskôr typu grandmal nereagujúce na antiepileptiká. Zápach potu a moču po myšine je príčinou zvýšeného vylučovania fenylacetátu, fenylpyruvátu a fenyllaktátu. V dôsledku deplécie tyrozínu je znížená tvorba pigmentového farbiva melanínu, ktoré sa prejaví zníženou pigmentáciou vlasov, kože, oči sú sfarbené do bledomodra. Koža je často suchá, drsná, náchylná k ekzémom. Zníženie hladín tyrozínu vedie k deplécii neurotransmiterov, hlavne biogénnych amínov (adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin). Prítomné bývajú aj ďalšie neurologické poruchy (spasticita, tremor, tiky), poruchy správania a koncentrácie (nepokoj, agresia, autizmus, hyperaktivita, depresie, apatia, strach, úzkosť), makrocefália. Potrebné je venovať pozornosť aj nešpecifickým príznakom: výskyt dedičných metabolických porúch alebo syndróm náhleho úmrtia dieťaťa v rodine, úmrtie súrodenca v novorodeneckom (dojčenskom) veku často v dôsledku sepsy neznámej etiológie, atypický priebeh bežnej choroby, neúčinnosť bežnej liečby, drobné stigmy a dysmorfie, svalová hypotónia, poruchy termoregulácie, vracanie bez zjavnej príčiny. Pestrá škála príznakov rôznej expresivity zahŕňa abnormálne EEG, sluchovo či zrakovo evokované potenciály, poruchu spánku, zvýšený svalový tonus, hyperkinézu, autizmus, vystupujúca horná čeľusť, široké hryzáky, medzery medzi zubami, niektoré zmeny pripomínajú fetálny alkoholový syndróm. Ochorenie je ďalej sprevádzané narušeným rastom, vývojom kostnej hmoty, sklonom k obezite hlavne u dievčat, zníženou tvorbou spermií u chlapcov, čím sa významne znižuje ďalšia reprodukčná aktivita. Za zmienku stojí aj zvýšená tvorba varixov, sklerodermia. Celkovo je znížená kvalita života, narušené sú sociodemografické vzťahy, dieťa je viac závislé na rodine, ktorej situácia je často komplikovaná. Potrebné je vyrovnať sa s prvotným šokom po vyrieknutí diagnózy a pripraviť sa na zvýšené nároky spojené s výchovou postihnutého dieťaťa. Nezanedbateľné sú aj ekonomické dopady rodiny v súvislosti s diétou. (7, 2) Tehotenstvo kladie na organizmus ženy vyššie nároky, preto je potrebné dbať na správnu životosprávu. Výživa matky ovplyvňuje jej zdravotný stav, priebeh tehotenstva, pôrodu a vývoj plodu. Organizmus tehotnej prechádza mnohými morfologickými a funkčnými zmenami, mení sa jeho nutričná potreba. V metabolických zmenách zohráva dôležitú úlohu placenta produkujúca hormóny, ktoré ovplyvňujú metabolizmus jednotlivých živín. (8, 9) U matiek s fenylketonúriou je potrebné klásť dôraz na kontrolu príjmu potravy a selmonitoring hladín fenylalanínu, nakoľko jeho vysoká hladina vedie k spontánnemu potratu a vzniku embryopatií. Rodia sa deti s nízkou pôrodnou hmotnosťou, dysmorfiou tváre, poškodením nervového systému, mentálnou retardáciou, časté sú aj kardiomyopatie. Naopak nedostatočný príjem bielkovín v tehotenstve môže spôsobiť hypoproteinémiu sprevádzanú opuchmi u matky, intrauterinnú rastovú retardáciu plodu a placenty a nízku pôrodnú hmotnosť novorodenca. (10, 6)
Stanovenie diagnózy a liečba
Včasná diagnostika ochorenia prebieha pomocou novorodeneckého skrínigového testu, ktorý sa vykonáva zvyčajne do tretieho dňa po narodení dieťaťa, pretože hladina Phe pri fenylketonúrii stúpa počas 1. týždňa života. Odoberá sa kvapka krvi vpichom do pätičky, následne sa nechá zaschnúť na filtračnom papieri a zašle sa do centrálneho laboratória na stanovenie hladiny fenylalanínu a tyrozínu. V prípade, že sa preukáže zvýšená hladina fenylalanínu (150 μmol.l-1 a viac) je potrebné ho zopakovať, diagnózu potvrdiť genetickými testami a určiť mutáciu génu. Následne je potrebné rýchle zahájenie liečby, čím je možné zabezpečiť primeraný somatický a psychický vývin detí. (11, 6) U každého pacienta je potrebné zvoliť najoptimálnejší liečebný režim, ktorý vyžaduje pravidelné a komplexné sledovanie dodržiavania režimových odporúčaní, efektívnosť liečby, vývinu dieťaťa, spoluprácu s rodinou. Ihneď po stanovení diagnózy je nevyhnutné zahájiť dietoterapiu spočívajúcu v obmedzení príjmu potravín bohatých na bielkoviny s presne vypočítaným obsahom fenylalnínu v dennom príjme, obmedzení príjmu nápojov s aspartanom, vo vyváženom príjme aminokyselinových zmesí (dietetických prípravkov), v dostatočnom príjme energie a z pravidelného monitorovania koncentrácií fenylalanínu v krvi pacienta.
Liečbu nízkofenylalanínovou diétou zaviedol Horst Bickel v roku 1953, ktorou sa podarilo zabrániť ireverzibilnému poškodeniu mozgu chorého dieťaťa. K tomuto objavu dospel jednoduchou úvahou, že keď už nie je možné odstrániť dedične vyvolanú prekážku v spracovaní fenylalanínu, tak ju jednoducho treba obísť a fenylalanín v strave obmedziť. Ľudia s týmto ochorením musia dodržiavať špeciálne upravený jedálniček presne zohľadňujúci ich individuálnu schopnosť vstrebávať prijatý fenylalanín, nakoľko v ojedinelých prípadoch je do určitej miery schopnosť spracovať fenylalanín zachovaná. Potrebné je opakované sledovanie hodnôt fenylalanínu v mesačných intervaloch (pri dosiahnutí jeho hodnôt vyšších ako 8-10 mg.100 ml-1 prívod fenylalanínu je potrebné znížiť, pri hodnote nižšej ako 5 mg.100 ml-1 je potrebné jeho prívod zvýšiť). Pri zostavovaní individuálneho jedálneho lístka je potrebné dodržiavať lekárom povolené množstvo fenylalnínu na deň (dobre sa znáša do 50mg, pozitívne pôsobí podávanie glutamínu a glutamátu). Pri výraznom obmedzení príjmu bielkovín s obsahom fenylalanínu je nutné dopĺňať potrebné množstvo prijímaných bielkovín špeciálnymi komerčne vyrábanými dietetickými prípravkami bez fenylalnínu. V krajinách Európskej únie sú zaradené medzi potraviny pre zvláštne účely a sú pacientom dostupné na lekársky predpis. Typická fenylketonurická výživa neobsahuje tradičné zdroje omega 3-polynenasýtených mastných kyselín, ktoré sú esenciálne pre zdravý vývoj nervového systému, kognitívnych funkcií, mentálneho zdravia, vývoja sietnice, kardiovaskulárnych funkcií a ďalších dôležitých systémov. Kľúčovou sa stala požiadavka, aby sa 3-omega-polynenasýtené mastné kyseliny stali štandardnou súčasťou diéty. Túto požiadavku riešia moderné dietetické prípravky. Účinné a pacientmi dobre tolerované sú aj koncentrované nízkoobjemové proteínové produkty, ktoré môžu nahradiť jednu alebo niekoľko dávok diétneho prípravku, čím sa zlepšuje compliance, najmä u starších pacientov. Dôležitý je aj dostatočný energetický príjem, čím sa eliminuje negatívny vplyv katabolizmu vedúci k paradoxnému zvýšeniu koncentrácií fenylalanínu v krvi, ktorý vzniká odbúravaním vlastných bielkovín v organizme. Je potrebné príjem energie striktne kontrolovať a zvyšovať podľa individuálnej záťaže a potrieb pacienta. Aj keď cukry a tuky v v príjme neobmedzujeme, často sa kontrolné hodnoty PHE v krvi zlepšia až po pridaní oligosacharidov (maltodextrín). (6, 11)
Nízkobielkovinová diéta
Vzhľadom k tomu, že aminokyselina fenylalanín sa nachádza v každej bielkovine, je nutné obmedziť celkový príjem bielkovín a udržať tak optimálnu koncentráciu fenylalanínu v krvi. Potraviny s vysokým obsahom bielkovín musia byť vylúčené úplne. Pacient môže prijať len malú časť bielkovín v prirodzenej potrave, zvyšok je nutné dopĺňať vo forme umelých aminokyselinových zmesí. Jednotlivé porcie jedál je potrebné starostlivo počítať a vážiť. Medzi tzv. povolené potraviny patrí ovocie, zelenina, ostatné potraviny s malým obsahom bielkovín a fenylalanínu. Cukry a tuky sa v diéte neobmedzujú. Diéta pre rôzne vekové kategórie nie je rovnaká. Najprísnejšia je približne do 15 rokov dieťaťa a u tehotných žien. V dospievaní a dospelosti je možné diétu do určitej miery uvoľniť, nie však vysadiť. (12, 5, 13, 1, 2) Dodržiavanie princípov diétnych režimových opatrení je plne v rukách rodičov, neskôr pacienta. Veľkú úlohu pre dosiahnutie efektívnej kompenzácie ochorenia zohráva disciplína a rešpektovanie režimových opatrení.
Tabuľka 1 Potraviny vhodné/nevhodné pre fenylketonurikov
[4]
Zdroj: vlastné spracovanie podľa (11, 12)
V rámci dodržiavania povoleného množstva prijímaného fenylalanínu je potrebné pri výbere potravín sledovať jeho obsah uvedený na obaloch potravín a výrobkov. Na obaloch potravinových výrobkov
býva uvedené množstvo bielkovín na 100 g výrobku. Pre výpočet obsahu PHE vo výrobku platí: 1 g bielkovín = 50 mg PHE. Pre zabezpečenie všetkých biochemických pochodov a reakcií potrebných pre prežitie každého živého organizmu tvorí základ voda. V rámci nutriterapie je dôležité dodržiavať aj pitný režim. Vhodné je podávať čaj, minerálne vody, dojčenské vody, vodu ochutenú citrónovou šťavou, dospelý si môžu ako pochutinu dopriať kávu. (14)
Súčasná moderná liečba je založená na prísnej nízkobielkovinovej diéte v kombinácii s kvalitnými aminokyselinovými zmesami, ktoré obsahujú presný pomer jednotlivých aminokyselín a mikronutrientov potrebných pre jednotlivé vekové kategórie v závislosti od hmotnosti pacienta. Dôležité je aj presné dodržiavanie dávky bielkovín a energie pre negatívny vplyv katabolizmu a tým paradoxné zvýšenie koncentrácií fenylalanínu v krvi, ktorý pochádza z odbúravania vlastných bielkovín v organizme. Veľmi dôležité je jesť pravidelne 3 až 5 za deň. Jedlo je možné pripravovať varením, pečením, fritovaním, grilovaním, dusením. Zlepšiť senzorické vlastnosti jedla je možné pridaním byliniek alebo korenín.
Osobitné postavenie má liečba novorodenca s fenylketonúriou. Nové moderné liečebné prípravky bez fenylalanínu s dostatočným obsahom bielkovín a energie umožňujú takmer u všetkých prípadov kombináciu diétnej liečby a dojčenia. Ide o významnú zmenu v doterajšej stratégii liečby FKÚ, pri ktorej dojčenie bolo pre menej kvalitné prípravky kontraindikované. Treba zdôrazniť, že tak, ako vysoké koncentrácie fenylalanínu v sére pacienta spôsobujú poškodenie CNS, tak aj ich nízke hodnoty. Tieto spôsobujú dystrofizáciu dieťaťa, poruchy rastu, oneskorenie kostného zrenia a tvorbu samotnej kosti, anémiu a aminoacidúriu z katabolizmu. V súčasnosti sa zistilo, že mnohí pacienti priaznivo odpovedajú na liečbu tetrahydrobiopteríno-sapropterínom (BH4), ktorý ako kofaktor hydroxyláz fenylalanínu je podmienkou aktivity fenylalanínhydroxylázy a tým premeny fenylalanínu na tyrozín. BH4 zvyšuje termálnu stabilitu a ochranu proti proteolytickej degradácii a oxidačnej inaktivácii mutovaného proteínu (2). V súčasnosti sa v praxi využíva aj enzýmová náhradná terapia, ktorej podstatou je podávanie enzýmu fenylalanínamoniakolyázy (PAL), ktorý znižuje absorpciu fenylalanínu z lúmena čreva tým, že ho premieňa na menej toxické metabolity – kyselinu transškoricovú a amoniak. Problémom je však jeho inaktivácia tráviacimi enzýmami. Fenylalanín a iné veľké neutrálne aminokyseliny (LNAA – tyrozín, tryptofán, leucín, izoleucín, valín, metionín) sú cez hematoencefalickú bariéru transportované pomocou L-typového nosiča aminokyselín, o ktorý navzájom súperia. Na tomto princípe bola založená terapia so suplementáciou LNAA okrem fenylalanínu, ktorá blokuje prienik fenylalanínu cez hematoencefalickú bariéru, čím znižuje jeho cerebrálnu koncentráciu. Spočiatku sa táto liečba ukazovala vhodnou pre adolescentných a dospelých pacientov, ktorí mali problém s dodržiavaním diéty. Pätnásťročné skúsenosti však nezistili rozdiel v kvalite kognitívnych funkcií medzi týmito a klasicky liečenými pacientmi. Od roku 2009 je na Slovensku dostupný liek s účinnou látkou sapropterín dihydrochlorid, ktorý dáva možnosť efektívnejšej kontroly koncentrácie fenylalanínu v krvi, pomáha dosiahnuť jeho cieľové hodnoty a zvyšuje jeho toleranciu. Pacient si tak môže dopriať viac prirodzenej stravy, menej dietetických prípravkov.(4,15,2)
Záver
Liečba fenylketonúrie je celoživotná. Jej hlavným cieľom je dosiahnuť čo najlepšiu kvalita života pacientov, čo je podmienené kvalitným a dôsledným skríningom, včasnou dietoterapiou, uplatňovaním nových, moderných liečebných postupov. Diéta liečba je náročná, obmedzujúca a hlavne u starších detí, adolescentov a dospelých k nej klesá compliance. Implementácia nutričných odporúčaní do procesu sebastarostlivosti sa považuje za neoddeliteľnú súčasť komplexnej starostlivosti o pacienta s fenylkeonúriou. Úspech liečby, prevencia a rozvoj komplikácií závisí hlavne na postoji rodičov a pacienta k chorobe, na ochote rešpektovať a dodržiavať odporúčania lekára a sestry, k čomu má napomôcť efektívna edukácia.
Autorka: PhDr. Mgr. Ing. Trnková Ľubica, PhD. MPH
Zoznam použitej literatúry:
(1) Hálová K. Fenylketonúria v súčasnosti. Pediatria pre prax. Suplement 1. 2013; 14(51):10.
(2) Procházková D, Konečná P, Slabá K. Pacient s fenylketonurií: současné léčebné možnosti a výhled do budoucnosti. Pediatrie pro praxi. 2020; 21(5):342–345.
(3) Fernendes J, et al. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton, 2008;257-268.
(4) Svačina Š, et al. Poruchy metabolismu a výživy. Praha: Galén. 2010; 505.
(5) Sobotka P. Fenylketonurie. Plzeňský lékařský sborník. Praha:
Karolinum. 2013;79:63-71.
(6) Lenártová P, Gažarová M, Chlebo P. Výživa a metabolické poruchy človeka. Nitra: SPU. 2022;178.
(7) Blaun N. Phenylketonuria and BH4 deficiencies. Bremen. Uni-med. 2010:79.
(8) Trnková Ľ. 2020. Význam správnej výživy v období tehotenstva pre matku a plod. In: Determinanty ovplyvňujúce tehotenstvo. Příbram: Ústav sv. Jana N. Neumanna 2020:6 -28.
(9) Nemčoková A, Trnková Ľ. Faktory determinujúce zdravie tehotných žien. In: Zborník z XI.
(10) Medzinárodnej vedeckej konferencie: Konvergencia poskytovania zdravotnej a sociálnej starostlivosti pre pacientov/klientov. Katedra Filozofii Akademii Ekonomiczno - Humanistycznej w Warszawie 2025:165-172.
(11) Trnková Ľ. Význam jednotlivých makro a mikronutrientov v období tehotenstva pre matku a plod. In: Supplement vybraných kapitol vo vedných odboroch sociálna práca a ošetrovateľstvo VI. Příbram: Ústav sv. Jana N. Neumanna 2018:132-156.
(12) Gažarová M, Lenártová P, Kopčeková J. Dietetika a dietológia. Nitra: SPU 2021:174.
(13) Komárková J, Hejcmanová L. Vaříme zdravě a chutně pro fenylketonuriky II. Praha: Nadační fond docentky Blahové pro nemocné fenylketonurií 2004: 281.
(14) Strnová J, Ürge O, Nogeová A. Liečba fenylketonúrie včera, dnes a zajtra. In: Lekársky obzor 2011;(7-8):328-332.
(15) Trnková Ľ. Význam pitného režimu pre organizmus. In: Ošetrovateľstvo a pôrodná asistencia. Bratislava: SkSaPA 2022;(3):19- 21.
(16) Puda R, Lhotáková M, Samková M. Můj průvodce fenylketonurií (informační brožura pro pacienty s fenylketonurií). Praha: Národní sdružení PKU a jiných DMP 2012;44.